UK Biobank歷時十載

UK Biobank儲藏的大量生物樣本。圖片來源：Wellcome

深謀遠慮

如今，這些基因數(shù)據(jù)可從UK Biobank獲取，供全世界生物醫(yī)學研究。事實上，已經(jīng)有數(shù)百個研究項目圍繞該數(shù)據(jù)庫展開，報道了包括癌癥、心臟病、糖尿病、中風、骨質(zhì)疏松和精神分裂癥在內(nèi)等各種疾病新發(fā)現(xiàn)。

牛津大學的一個研究小組應用精密的遺傳信息新統(tǒng)計技術(shù)，承擔了UK Biobank 內(nèi)全部50萬志愿者遺傳信息分析工作，保證較高的數(shù)據(jù)質(zhì)量，而且將可測的遺傳變異數(shù)量輸出從80萬提高到了9600萬，百倍地增加了有用數(shù)據(jù)信息。將輸出與選定的基因型DNA和全人類基因組進行比較，科學家們可以準確地在非選擇性部分預測DNA代碼。

勝利之果

《Nature》發(fā)文慶祝了這項研究勝果，這是包括牛津大學Wellcome人類遺傳學中心Jonathan Marchini教授和Peter Donnelly教授等統(tǒng)計學家，Samantha Welsh教授等遺傳學專家聯(lián)盟，以及Affymetrix參與基因分型的科研人員耗時幾年的重大突破。

UK Biobank 首席研究員Rory Collins教授說，UK Biobank正在全球范圍內(nèi)啟用新型基因健康研究，迄今為止，將近1000個以遺傳學為基礎的研究項目已經(jīng)向UK Biobank提交數(shù)據(jù)，更多計劃正在參與其中。

感謝UK Biobank的資助者、利他主義科研參與者和大量幫助我們前進的科學家們，UK Biobank正逐漸成為健康研究的一支力量。

UK Biobank在2006年-2010年采集并長期儲存了50萬名志愿者的血液樣本，這些志愿者同意對其健康狀況進行多年跟蹤。“從那時起，為了增強資源的利用率，經(jīng)費被用于以下幾個方面投入：10萬人的大腦、心臟和腹部MR成像（這是以前從未做過的），成立兩個大型項目進一步深化整個研究所獲得的遺傳數(shù)據(jù)。第一步提供基因組中外顯子區(qū)域的詳細DNA序列信息以反映蛋白質(zhì)信息，第二步將測序每個個體的全部基因組（包括不編碼蛋白質(zhì)的內(nèi)含子）。”

圖片來源：Nature

UK Biobank最初由醫(yī)學研究理事會（MRC）和Wellcome資助，MRC、DH和英國心臟基金會為基因分型提供了進一步資金支持，這項發(fā)表研究由Wellcome和歐洲研究委員會資助。

圖片來源：Nature

領(lǐng)導設算工作的Marchini教授說，UK Biobank數(shù)據(jù)集代表著人類遺傳學領(lǐng)域的一大進步。全世界的研究團隊正在積極地分析這些數(shù)據(jù)，以了解我們的遺傳密碼是如何影響疾病的。

UK Biobank就是一個強有力的例證，說明通過大規(guī)模人口研究可以獲得巨大價值，這些研究將遺傳學與其他詳細的健康信息結(jié)合，并輔之以強有力的數(shù)據(jù)共享政策。

Donnelly教授說，很幸運UK Biobank能夠召集來自許多不同疾病領(lǐng)域的專家以設計用于收集遺傳數(shù)據(jù)的特制基因分型矩陣。這是全球最大規(guī)模的遺傳學研究，數(shù)據(jù)規(guī)模異常巨大，我們只不過做了很多條理清楚的檢查工作，令人興奮的是，全球范圍，那些真正聰明智慧的科學家們將利用我們的數(shù)據(jù)，以我們無法想象的方式改善人類健康和衛(wèi)生保健。

UK Biobank將幫助人類回答一系列重要問題：疾病的潛在遺傳學，遺傳因素和生活方式因素之間的相互作用，了解疾病本身的生物學基礎提供新處理措施和預防措施。該數(shù)據(jù)庫的另一個重要特征在于，提供了HLA區(qū)的不同基因排列數(shù)據(jù)設算，眾所周知，HLA區(qū)負責許多免疫系統(tǒng)功能，這里的變異版本在許多疾病中起關(guān)鍵作用，但由于難以直接測量，因此在過去許多遺傳學研究中都是不可用的。

首次利用UK Biobank 成像數(shù)據(jù)進行腦功能和機構(gòu)遺傳學分析

本周，牛津大學的科學家在《Nature》發(fā)表的這篇文章利用UK Biobank的基因信息和詳細的大腦圖像，闡述了人類大腦結(jié)構(gòu)和功能令人興奮的新見解。

這項工作由牛津Wellcome信托中心綜合神經(jīng)成像部的Stephen Smith教授和人類遺傳學部的Jonathan Marchini教授領(lǐng)導，如今展示并開放的數(shù)據(jù)包括1萬名志愿者的詳細MR圖像數(shù)據(jù)和數(shù)千種大腦測量值，另外已經(jīng)獲得2萬名志愿者成像數(shù)據(jù)，還有7萬名志愿者將在未來三年內(nèi)接受掃描。

“我們深知UK Biobank規(guī)模體量和其與日俱增的科研價值，它們將徹底改變我們復雜大腦疾病的理解。這份遺傳學和成像數(shù)據(jù)在深度和廣度上都是無與倫比的，我們希望發(fā)現(xiàn)各種導致大腦疾病的原因，并找到新方法來治療它們，”Smith說。

圖片來源：Nature

“我們發(fā)現(xiàn)了一些允許我們思考、行動和執(zhí)行功能的基礎遺傳指紋，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制的視覺、聽覺、言語、情緒和行動，以及整合各通道的信號和信號強度。”

具體來說，科研人員研究了3144種不同大腦結(jié)構(gòu)和功能，在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了100多個影響大腦的區(qū)域。結(jié)果顯示，編碼組織愈合支架的基因，影響多發(fā)性硬化、中風和運動神經(jīng)元病等腦部疾病。這些支架對早期白質(zhì)（white matter）生長和從疾病損害中恢復過來的能力至關(guān)重要。

研究人員首次對大腦中鐵沉積的遺傳影響標志進行了繪圖，以尋找帕金森和阿爾茲海默等神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)基因。

另一個發(fā)現(xiàn)涉及ROBO3對腦白質(zhì)通路的影響，該基因突變通常意味著一側(cè)大腦與另一側(cè)大腦連接不順，這可能是導致凝視麻痹（一種影響眼球運動的障礙）的原因。UK Biobank腦成像能夠無創(chuàng)地鎖定該基因的作用和影響這種障礙的所在通路。

此外，研究還精確鎖定了早期大腦發(fā)育障礙和精神健康障礙（如抑郁癥和精神分裂）相關(guān)的基因。“我們發(fā)現(xiàn)了一套非常豐富的與大腦發(fā)育、功能、疾病損害和自愈有關(guān)的遺傳效應，”腦成像專家Gwena?lle Douaud教授說。

未來幾年，他們將拍攝10萬名志愿者的腦圖像，為世界各地研究人員和醫(yī)生提供大量資源，從中尋找隱藏大腦疾病的更多遺傳影響。

UK Biobank首席執(zhí)行官Mark Walport教授說，UK Biobank是世界上最大和最全面的人口健康研究之一，遺傳變異有助于解釋健康和疾病之間的重要差異。這項研究是迄今為止最大規(guī)模的腦結(jié)構(gòu)和功能的遺傳基礎研究。

中國生物科技公司正在成為UK Biobank不可或缺的部分

UK Biobank — BGI WGS

近日，UK Biobank在其官網(wǎng)上公布了使用華大基因自主平臺測序的50例人樣品WGS數(shù)據(jù)和分析報告，供廣大研究者下載使用。此次公布的數(shù)據(jù)為2018年初UK Biobank為了測試華大基因自主平臺WGS數(shù)據(jù)質(zhì)量而提供的48例樣品和雙盲測試的兩個重復樣本的數(shù)據(jù)。此次，UK Biobank自主發(fā)布的數(shù)據(jù)，可以更加客觀的對不同測序平臺進行綜合評定。

圖1 UK Biobank 官網(wǎng)截圖

數(shù)據(jù)結(jié)果展示

表1 BGISEQ WGS 50例人樣品數(shù)據(jù)平均結(jié)果

高質(zhì)量值，GC含量穩(wěn)定，沒有偏向性

對50例樣品WGS數(shù)據(jù)質(zhì)量值進行統(tǒng)計分析，Q20平均值高達98.36%， Q30平均值高達92.59%。平均GC含量為40.3%, GC含量穩(wěn)定，沒有偏向性。

圖2 堿基質(zhì)量及GC含量分布

高比對率，高覆蓋度，低重復率

50例樣本比對率高達99.98%，唯一比對率高達90.70%，重復率低至2.29%，覆蓋度高達99.1%，圖3和圖4顯示出所有樣本的數(shù)據(jù)指標分布平穩(wěn)，表明測序結(jié)果穩(wěn)定，體現(xiàn)測序數(shù)據(jù)的高一致性。圖5和圖6顯示單個樣品測序深度分布情況良好。

圖3 比對率和唯一比對率分布圖

圖4 測序深度和重復率分布圖

圖5 全基因組每個堿基的測序深度的分布

圖6 全基因組測序深度分布情況

從結(jié)果可以看出，BGISEQ WGS各項指標都達到行業(yè)標準，同時在duplicate rate和Mapping rate等方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。研究者可以根據(jù)UK Biobank官網(wǎng)的指導（http://www.ukbiobank.ac.uk/uk-biobank-access-management-system-ams-user-guide-getting-started/）申請數(shù)據(jù)下載，審核通過后即可下載全部50個樣品數(shù)據(jù)。

英國生物銀行（UK Biobank）是由英國政府發(fā)起成立的一項持久性研究計劃，是英國迄今以來規(guī)模最大的健康研究項目之一。UK Biobank旨在改善各種嚴重和危及生命的疾病的預防、診斷和治療，包括癌癥、心臟病、中風、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、眼睛疾病、抑郁癥和各種形式的癡呆癥。UK Biobank收集了來自英國各地年齡介于40至69歲之間的50萬名個體的血液、唾液和尿液的樣本信息、基因信息、 生活方式相關(guān)的數(shù)據(jù)，并跟蹤觀察了他們之后數(shù)十年的醫(yī)療健康檔案信息，并進行了深度遺傳和表型數(shù)據(jù)分析。該項目首次將生物科技和數(shù)據(jù)科學相結(jié)合起來，旨在研究遺傳因素、環(huán)境因素、生活習慣等與人類重大疾病的關(guān)聯(lián)，對世界范圍內(nèi)的人群健康問題研究有重要意義。

基因科技的發(fā)展，就離不開不斷累積的基因組學大數(shù)據(jù)，更離不開這些大數(shù)據(jù)的分析應用，可以說，基因科技就是建立在數(shù)據(jù)收集—分析應用—技術(shù)進步這樣一個科技循環(huán)之中，大數(shù)據(jù)及分析正在成為未來基因占領(lǐng)未來科技制高點的利器。