中藥保健食品作為我國保健食品行業不可或缺的重要組成部分，是中醫藥傳統養生保健理念與實踐相結合的產物。此類產品所用原料擁有“保健食品原料”和“中藥材”的雙重身份，具有明確的保健功能與臨床應用基礎，獨具我國保健食品特色。然而，中藥保健食品在研發時卻極易陷入忽略或弱化“中藥材”屬性的困境，無法充分彰顯其中醫藥背景優勢，難以確立其在大健康產業中的獨特定位。究其原因，一是保健食品功能與中藥功效主治存在不對等關系，較難構建有效結合，導致功能無法有效引領中藥保健食品；二是在組方設計過程中未能充分體現中藥的配伍應用，存在缺乏中醫藥理論指導、忽視單味藥功效及其在組方配伍中作用的區別、尚未充分利用中藥在疾病治療及預防中的臨床應用經驗等現象。如何在融合中醫藥背景的同時凸顯保健食品特色，在研發過程中兼顧其作為中藥的特點，是中藥保健食品的破局之題。基于以上問題，本研究以組方設計為切入點，圍繞中藥保健食品原料收集保健食品批文與臨床應用數據，選用大數據分析平臺BDP（business data platform，https://me.bdp.cn/home.html）、自然語言處理與信息檢索（natural language processing & information retrieval sharing platform，NLPIR）共享平臺（http://www.nlpir.org/wordpress/）作為大體量數據及文本型數據的處理途徑，通過關鍵語句提取與數據挖掘分析完成信息處理工作，綜合分析西洋參具有潛在開發價值的保健食品功能。以西洋參應用基礎廣泛、研究基礎扎實的保健食品功能“有助于增強免疫力”，以及從西洋參配伍和臨床應用角度考量、大數據分析處理結果指向的“對化學性肝損傷有輔助保護功能”為導向，開展后續雙功能組方設計。圍繞所選保健食品功能，收集保健食品、中成藥、方劑的組方信息。通過Apriori關聯規則算法、層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）- 熵權-自組織特征映射（self-organizing maps，SOM）聯用的賦權聚類算法、逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）綜合評價法等機器學習算法提取樣本數據特征并分析總結其內在規律，設計并優選組方。并在團隊前期單一主觀賦權算法的基礎上，開展主觀與客觀賦權算法聯用的方法提升，進一步增強篩選結果的可信度。本研究將中藥保健食品功能方向的篩選、確定，以及在指明功能方向的前提下進行組方設計稱為“功能導向”；將針對中藥保健食品的中醫藥背景，融合多種算法總結分析規律性、經驗性較強的組方配伍規律，并實現組方設計的全過程稱為“算法集成”。由此，二者相結合，以特定保健食品功能為導向，融合多種機器學習算法，實現保健食品組方規律挖掘與組方設計。西洋參Panacis Quinquefolii Radix作為典型的外來中藥，首載于清代《補圖本草備要》，在保健食品開發中應用廣泛。西洋參較其他中藥保健食品原料藥味而言，在中醫藥理論指導下的傳統應用歷史相對不足，但其臨床應用研究較為豐富。本研究選擇廣泛用于保健食品開發且臨床研究基礎扎實的中藥保健食品代表性原料“西洋參”作為研究對象，依據功能導向-算法集成，開展中藥保健食品組方設計研究，或可為中藥保健食品組方設計的功能導向化、組方計算化提供新的研發思路。

1方法

1.1?功能數據收集及處理分析

圍繞保健食品與臨床應用2個方面，統計整理西洋參應用概況。保健食品數據來源于國家市場監督管理總局特殊食品安全監督管理司（http://www. samr.gov.cn/tssps/）中含西洋參的保健食品批文；臨床應用數據來源于中國知網，以“西洋參”和“臨床觀察”為關鍵詞進行檢索（2021年8月31日前收錄文獻）。數據統計及結果可視化處理依托大數據分析平臺和CytoScape 3.9.0實現，分析平臺包括BDP平臺和NLPIR自然語言處理與信息檢索共享平臺中的分詞標注、實體抽取、詞頻統計、詞向量分析模塊。

1.2?組方信息收集

依據分析所得保健食品功能方向，從保健食品、中成藥、方劑3個方面，開展含西洋參保健食品的組方信息收集工作。保健食品信息來源于國家市場監督管理總局，中成藥信息來源于《中國藥典》2020年版及藥智數據（https://db.yaozh.com/），方劑信息來源于中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和藥智數據（均為2021年8月31日前收錄）。對于保健食品信息，篩選具有“有助于增強免疫力”或“對化學性肝損傷有輔助保護功能”的含西洋參保健食品批文，完成組方信息收集。借助Microsoft Excel 2019實現組方信息錄入與建庫。

1.3?藥味篩選

1.3.1?保健食品原料范圍鎖定

根據組方數據庫，使用Microsoft Excel 2019，分別整理統計保健食品、中成藥、方劑各組方藥味種類及頻次，并進一步在規范藥味名稱的基礎上（將同物異名者、同種中藥但規格相異者、僅經提取等特殊處理但功效未改變者統一規范為《中國藥典》名稱），依照衛生部《既是食品又是藥品的物品名單》《可用于保健食品的物品名單》和《保健食品禁用物品名單》將非保健食品原料剔除，篩選得到可作為保健食品原料的藥味。

1.3.2?各藥味頻次統計分析

運用中藥系統藥理學分析平臺（http://tcmspw.com/tcmsp.php）的中藥數據庫，結合《中國藥典》2020年版、《臨床中藥學》（第2版）的相關記載，將各藥味依照功效主治歸類，確定其所屬類別。分別統計各藥味及各類別在含西洋參保健食品、中成藥、方劑組方中的應用頻次，篩選得到高頻保健食品原料藥味及類別。

1.3.3?藥味間的關聯分析及賦權聚類

通過SPSS Modeler 18.0中的Apriori關聯規則算法，對高頻藥味在組方中的應用信息進行網絡圖可視化處理，呈現藥味關聯情況及藥對組合情況。借助Matlab R2021a，采用AHP-熵權-SOM聯用算法，完成高頻藥味的賦權與聚類。采用主觀與客觀賦權算法相結合的分析方法（AHP-熵權法），對2級指標（藥味類別）開展基于評分的主觀權重分析，對3級指標（藥味）分別進行主觀和客觀權重分析。在賦權的基礎上，進一步運用SOM聚類算法，得到主觀和客觀聚類結果，關注二者結果中的最優選藥味，取共有者，作為后續組方配伍的候選保健食品原料藥味。

1.4?組方配伍

基于候選保健食品原料藥味，結合分析所得藥味關聯情況及藥對組合情況，提供“有助于增強免疫力”且“對化學性肝損傷有輔助保護功能”的備選組方。并進一步在Matlab R2021a中，運用TOPSIS綜合評價法計算各備選組方得分并排位，對所設計保健食品組方進行綜合評價分析，完成西洋參雙功能中藥保健食品組方設計。本研究技術路線如圖1所示。

2結果

2.1?雙功能選定

2.1.1?西洋參保健食品功能分布 “有助于增強免疫力”居首位

共收集972條含西洋參保健食品批文，所涉及保健食品功能種類、頻次及分布如圖2所示（功能名稱已參照《保健功能釋義（2022年版）》進行規范）。所涉及功能種類豐富、覆蓋范圍廣，包括有助于增強免疫力、緩解體力疲勞、有助于抗氧化、有助于維持血糖健康水平、耐缺氧、有助于潤腸通便、有助于改善黃褐斑、對化學性肝損傷有輔助保護功能、有助于維持血脂健康水平、清咽潤喉等共20項功能。功能分布較為集中，以“有助于增強免疫力”居多，占比達37%。

2.1.2?西洋參臨床應用與“肝”關系密切

提取并梳理1089項西洋參臨床應用研究中的疾病及證型，輸入NLPIR自然語言處理與信息檢索共享平臺處理框，處理流程及結果如圖3所示。使用分詞標注模塊，依據《計算所漢語詞性標記集Version 3.0》識別并區分名詞、動詞、形容詞、前后綴、時間詞、狀態詞等詞性。在此基礎上，通過實體抽取模塊的完美雙數組Trie樹算法抽提得到“氣陰兩虛”“糖尿病”“乙型肝炎”“心臟病”“膿毒癥”共5個關鍵詞。進一步借助詞頻統計模塊，聚焦名詞統計排名前10位的詞語，可得西洋參臨床應用頻率較高的病癥為“糖尿病”，且多用于與心、肺、肝、腎等器官相關的疾病或證型。利用詞向量分析模塊，采用基于CBOW（continuous bag-of-words model）方法的Word2vector改進模型，綜合詞性、詞的分布特點，提取本體關聯關系，借助CytoScape 3.9.0實現分析結果的可視化。結果顯示，西洋參臨床應用的疾病及證型中心詞為“乙型肝炎”，而與之相關聯的2層、3層關鍵詞多圍繞“真菌”“肝炎”等展開。2.2?組方數據庫構建

以“有助于增強免疫力”“對化學性肝損傷有輔助保護功能”雙功能為導向，構建西洋參組方信息庫，共收集信息441條，包括“有助于增強免疫力”西洋參保健食品364條、“對化學性肝損傷有輔助保護功能”西洋參保健食品25條、中成藥33條以及方劑19條。

2.3?候選保健食品原料藥味確定

2.3.1?高頻保健食品原料藥味篩選

規范西洋參組方數據庫中各保健食品原料藥味名稱，經初步篩選得到可作為保健食品原料的藥味共155個。按照功效主治歸類，藥味分屬于18個類別，以補虛藥、清熱藥、理氣藥居多（3者占比超過半數）。進一步篩選得到在保健食品、中成藥、方劑中應用的高頻保健食品原料藥味及類別，結果如圖4所示。2.3.2?藥味關聯分析及藥對組合情況

采用Apriori關聯規則算法描繪高頻保健食品原料藥味在保健食品、中成藥、方劑中應用的關聯情況及藥對組合情況，為后續組方的藥味配伍提供參考依據，如圖5和表1所示（圖5呈現各藥味間的關聯關系網絡；表1展示支持度大于10%，置信度大于40%的藥對組合結果）。保健食品、中成藥、方劑的分析結果具有一定差異。在西洋參保健食品中，“有助于增強免疫力”形成以枸杞子為中心的關聯網絡，其分別與黃芪、黃精、靈芝、茯苓、蜂蜜組成關聯性較強的藥對關系；“對化學性肝損傷有輔助保護功能”表現為葛根、靈芝、紅景天關聯強，葛根-五味子、五味子-三七具有一定關聯的網絡關系。中成藥和方劑的藥味關聯具有一定相似性，主要藥味均包含甘草、麥冬、生地黃，但又分別展現出五味子-陳皮-肉桂和茯苓-澤瀉-白芍的關聯關系。

2.3.3?賦權與聚類分析

運用AHP-熵權-SOM聯用算法，對高頻保健食品原料藥味進行賦權與聚類。參考文獻中的各級指標設置方法，設定“類別”為2級指標，共包含15個類別；“保健食品原料藥味”為3級指標，共包含64個藥味，各級指標采用不同算法進行處理。對于2級指標，采用AHP法，選擇以頻次為依據的最優打分賦值方式對各類別及各類別項下藥味進行權重計算。最優打分賦值方式是以“有助于增強免疫力”保健食品、“對化學性肝損傷有輔助保護功能”保健食品、中成藥、方劑及以上4者綜合統計所得頻次為依據的5種打分賦值方式中一致性指標（consistency index，CI）和一致性比例（consistency ratio，CR）絕對值較小的方式。結果如表2所示，最優方式為“4者綜合”。對于3級指標，考慮到其包含的藥味數量較多，僅選擇AHP法進行主觀打分賦值并開展權重計算可能存在一定的不合理性。采用主觀與客觀相結合的賦權算法可提高篩選結果的可信度，故分別采用AHP法與熵權法進行計算。在考慮“有助于增強免疫力”保健食品、“對化學性肝損傷有輔助保護功能”保健食品、中成藥、方劑及以上4者綜合統計所得頻次的基礎上，計算得到各藥味在2種算法下的權重賦值。依據2級指標及2種算法下3級指標的加權結果，采用SOM聚類分析為各高頻保健食品原料藥味賦予分值，得到主觀和客觀2種賦權聚類結果，圖6依次展示了每種分類結果的聚類關聯圖（圖中灰色正六邊形表示神經元節點，正六邊形間的色塊顏色越偏向于黑色則表示節點間的聚類關聯越弱）和神經元分布情況圖。根據各藥味分值進行分類，分值接近者聚為一類，每10分為一類，共7類。藥味得分低于10分者屬于第1類，即最優選類別。取二者最優選類別的共有藥味作為候選保健食品原料藥味，結果如圖6所示（共有藥味以紅色框標識，0分表示未存在于最優選類別中）。候選保健食品原料藥味為黃芪、麥冬、茯苓、五味子、枸杞子、三七、葛根、甘草共8味藥材。

2.4?組方評分及優選

基于傳統中醫藥理論和現代研究，針對8味候選保健食品原料藥味，參考關聯分析及藥對組合情況的分析結果，生成10個備選組方。運用TOPSIS綜合評價法，以各藥味權重（2級指標及2種算法下3級指標權重加和）為依據，為各組方評分并排位，結果如表3所示。結果表明，排名前4位的組方評分較高，最優選的西洋參“有助于增強免疫力”和“對化學性肝損傷有輔助保護功能”雙功能中藥保健食品組方由三七、西洋參、葛根、五味子、枸杞子組成。

3討論

3.1?西洋參雙功能保健食品功能選定

“有助于增強免疫力”是西洋參應用最為廣泛的保健食品功能，同時也是受現有保健食品市場青睞的“熱門”功能，有較為扎實的研究基礎。參考《保健功能釋義（2022年版）》，“免疫力”包括機體對外防御和對內環境維持穩定2個方面。在一定程度上，2個方面可分別與傳統中醫理論中的“祛邪”與“扶正”相聯系，即在扶助正氣、調補臟腑、增強體質的同時通過利水祛濕、清熱解毒等方法達到抵御病邪及清除病理產物的效果。西洋參作為補虛藥，長于補氣益陰、清熱生津，在傳統中醫藥理論的指導下常與其他藥味配伍以達到“扶正祛邪”的目的。同時，NLPIR平臺分析結果中的“氣陰兩虛”“膿毒癥”等關鍵詞均與“免疫”關系密切。由此可得，西洋參與“有助于增強免疫力”這一保健功能的關聯性較強。“對化學性肝損傷有輔助保護功能”在功能頻次統計中位列第8，但由于西洋參保健食品功能的分布較為集中，故相較而言，西洋參用于“對化學性肝損傷有輔助保護功能”保健食品的研發背景略顯不足。然而，在NLPIR平臺的臨床應用數據分析中，詞向量分析結果以“乙型肝炎”為中心詞進行展開（詞向量分析可依據生語料進行訓練產生專業領域的本體關聯關系，更適于呈現詞語間的指向性與關聯性），且實體抽取與詞頻分析均顯示其臨床研究與肝臟呈現較強的相關性。因此，西洋參用于肝臟疾病的相關臨床研究具有大數據分析背景作為支撐。此外，“化學性肝損傷”在中醫視角下的關鍵誘因為濕、熱、毒、痰、瘀等互結，致使肝失疏泄、脾失健運、腎陰虧虛，其基本治則符合“扶正祛邪”理論，即扶固正氣，補虛養陰，去除濕、熱、毒、痰、瘀等病邪，這與西洋參的補陰功效相合。加之，考慮到西洋參的“中藥”屬性，中藥通常以藥物配伍的方式進行應用，除西洋參自身功效的考量外，西洋參可與其他藥味配伍組合，作為中藥方劑中的臣藥或佐使藥，針對具體應用情況，輔佐君藥，在其單味藥的應用基礎上擴大應用范圍，達到不同的治療效果，這也在一定程度上為西洋參單味藥的傳統功效與基于大數據平臺的臨床應用分析結果存在差異供了合理解釋。西洋參單味藥的功效看似與“對化學性肝損傷有輔助保護功能”缺少直接聯系，但其通過與其他藥味的配伍組合，可用于與肝臟相關疾病的臨床治療。因此，后續的組方配伍設計研究也可進一步為西洋參“對化學性肝損傷有輔助保護功能”保健食品的研發增加可能性。基于此，從“保健食品原料”及“中藥材”2方面考慮，選擇應用最為廣泛且研究基礎扎實的“有助于增強免疫力”保健食品功能，以及與大數據分析處理平臺的臨床應用分析結果相關的“對化學性肝損傷有輔助保護功能”進行西洋參雙功能中藥保健食品開發，具有一定可行性。故進一步以此雙功能為導向，在此基礎上開展組方設計研究。

3.2 AHP-熵權-SOM賦權聚類算法聯用機器學習是挖掘海量組方信息、提取內在配伍規律的有力抓手。在賦權聚類中，本研究最初采用AHP法對高頻保健食品原料藥味進行賦權。然而，由于本研究3級指標所包含樣本數較多，僅憑AHP主觀賦權算法進行賦值打分并依據其權重計算結果開展聚類分析會略有偏頗。現有賦權算法可分為主觀與客觀2類，結合主觀判斷與客觀指標之間的變異系數或相關關系分別確定權重結果，算法聯用，互為補充，可提高篩選結果的可信度。由此，本研究采用AHP-熵權法-SOM聯合的賦權聚類方法，結合主觀（AHP法）與客觀（熵權法）賦權算法，依據二者的賦權結果，分別進行SOM聚類分析，選擇最優類別中的共同者，作為候選保健食品原料藥味，開展后續組方配伍研究。

3.3?優選組方分析

優選所得西洋參“有助于增強免疫力”和“對化學性肝損傷有輔助保護功能”雙功能中藥保健食品組方由三七、西洋參、葛根、五味子、枸杞子組成。在傳統中醫藥理論中，免疫功能屬于中醫“正氣”范疇；而肝損傷則與正虛不御邪，毒邪傷正，耗損肝腎陰精氣血關系密切。本組方中三七為補血第一要藥，補血活血而不留瘀；西洋參補氣養陰、清熱生津；葛根解肌退熱升陽、生津；五味子益氣生津、補腎寧心；枸杞子補益肝腎、益精。5者配伍組合可益氣補血、養陰生津、補腎寧心，補氣血、益精血、祛瘀生新，同時清熱、利水、消腫、散瘀以驅除邪氣，發揮保健食品雙功能。此外，現代研究表明，本組方中三七和西洋參含有的皂苷類成分、葛根含有的葛根素、五味子含有的五味子醇甲以及枸杞子含有的多糖類成分或在保健食品雙功能中發揮主要作用。三七總皂苷能降低促炎因子（腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6）的表達，升高抑炎因子表達從而減緩炎癥反應的發生，與免疫力密切相關。西洋參皂苷類成分可通過增加中性粒細胞數量、改善巨噬細胞吞噬功能及促進體內γ-干擾素的分泌來實現對機體免疫功能的調控作用。西洋參皂苷類成分對D-半乳糖胺/脂多糖所致急性肝損傷具有一定的保護作用。其中，含量最高的人參皂苷（人參皂苷Rb1）可通過抑制肝實質中性粒細胞浸潤，以及下調核因子-κB通路相關促炎因子，緩解肝臟炎癥。葛根素、五味子醇甲可調節肝細胞白細胞介素-1β、環氧合酶-2、前列腺素E2等炎癥因子的蛋白表達，減輕肝臟炎性反應，減少肝細胞死亡，恢復肝功能，發揮保護肝臟的作用。枸杞糖肽作為具有免疫活性的糖蛋白，可調節外周和中樞炎癥，改善多臟器功能，枸杞子含有的多糖類成分可有效緩解肝功能損傷，并在多種肝臟疾病治療中發揮積極作用。綜上所述，本研究圍繞中藥保健食品原料西洋參的“雙重身份”，依托大數據平臺，分析挖掘具有潛在開發價值的保健食品功能，以“有助于增強免疫力”“對化學性肝損傷有輔助保護功能”雙功能為導向，收集保健食品、中成藥、方劑組方信息，聯合多種算法完成藥味關聯分析、賦權聚類、組方配伍及評價，實現功能導向-算法集成西洋參雙功能保健食品組方設計。后續擬在此研究思路的基礎上，進一步開展在保健食品領域應用廣泛且在中醫藥理論指導下傳統應用歷史悠久的中藥保健食品原料（如枸杞子）的組方設計研究。